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    CF22 Apport des analogues LH-RH dans le traitement du cancer de la prostate

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    APPORT DES ANALOGUES DE LA GNRH DANS LE TRAITEMENT DU CANCER DE LA PROSTATE

     

    Zerbib M.
    Clinique Urologique – Hôpital Cochin, Paris

     

    L’hormonothérapie est le traitement de première intention dans le cancer de la prostate métastatique. Dans cette indication, l’apport des analogues de la GnRH est incontestable. Depuis plusieurs années, ils sont proposés en traitement adjuvant de cancers non métastatiques, en complément de la radiothérapie ou de la chirurgie. De nombreux essais ont ainsi été conduits et permettent aujourd’hui de préciser leurs indications et leurs modalités d’administration.


    Il y a plus de 60 ans (1941), Huggins et Hodge recevaient le Prix Nobel pour avoir découvert l’effet bénéfique de la castration sur le cancer métastatique de la prostate. Trente ans plus tard (1971), Andrew Schally identifiait la GnRH1, puis, avec d’autres, en développait des analogues de synthèse, qu’ils destinaient au traitement de l’infertilité. En 1982, la communauté scientifique découvrit avec surprise que ces analogues avaient un effet de castration lorsqu’ils étaient administrés de façon continue2.


    Cancer de la prostate métastatique : une indication largement reconnue

     

    Très rapidement, des études cliniques contrôlées montraient que leur efficacité sur la progression cancéreuse était comparable à celle du dilstilbène, mais avec une morbidité nettement moindre3. Le dilstilbène est un œstrogène de synthèse qui était alors utilisé comme traitement de référence, mais qui avait des effets cardiovasculaires fortement délétères, parfois capables de faire mourir le patient plus rapidement que le cancer ! Dès leur autorisation de mise sur le marché par la FDA (1984), les analogues de la GnRH le remplaçait dans le traitement du cancer métastatique de la prostate.
    En traitement de première intention, ils ont aussi supplanté la castration chirurgicale (orchidectomie bilatérale) en raison de la réversibilité de leur effet et des répercussions psychologiques (en particulier sur le schéma corporel) provoquées par celle-ci. Le bien-fondé de cette attitude a été définitivement établi par une méta-analyse publiée en 20004, reprenant les données de 24 études internationales ayant porté sur plus de 6 000 patients et comparant les deux traitements. Les résultats en termes de survie sont équivalents. En outre, les études utilisant des questionnaires de qualité de vie montrent qu’environ 4 patients sur 5 préfèrent la castration médicale parce qu’elle est réversible5 et qu’elle est plus supportable pour leur propre représentation corporelle6.
    Aujourd’hui, l’apport des analogues de la LHRH est indiscuté dans le traitement du cancer de la prostate métastatique. Il est à présent certain que le traitement immédiat est supérieur au traitement différé, même chez les patients cliniquement asymptomatiques. La survie spécifique passe de 5,8 ans en moyenne à 7,5 ans (p = 0003). Cette amélioration s’accompagne d’une diminution des événements évolutifs morbides (compression médullaire, fractures, obstruction urétérale, etc)7.
    De même, pour les patients N , considérés comme déjà métastatiques, la survie globale (p = 0,02) et la survie spécifique (p < 0,01) sont améliorées par une hormonothérapie adjuvante immédiate en comparaison d’une hormonothérapie différée après radiothérapie ou chirurgie8.
    Les analogues de la LHRH sont devenus à ce point incontournables dans le traitement du cancer de la prostate que celui-ci constitue de loin l’essentiel du volume de leurs indications.

    La proposition d’étendre leurs indications à d’autres cancers de la prostate, non métastatiques, a soulevé 4 types de questions :
    - Faut il préconiser un blocage hormonal complet (analogues et anti-androgènes) ou un blocage simple (analogues seuls) ?
    - Quelle est la place de l’hormonothérapie adjuvante après radiothérapie pour un cancer localement avancé (T3) ?
    - Dans les cancers localisés, quelle est sa place chez les patients à haut risque après la prostatectomie radicale ?
    - Le traitement hormonal intermittent est-il préférable au traitement continu ?


    Blocage complet : pas de bénéfice par rapport au blocage par analogues seuls


    Les analogues de la LHRH entraînent un arrêt de la production des androgènes testiculaires, contrôlée par l’axe hypothalamo-hypophysaire. Mais ils sont sans effet sur les androgènes surrénaliens. Pour obtenir un blocage complet de la synthèse des androgènes, il est nécessaire d’y ajouter des anti-androgènes. Ce blocage complet est-il préférable au blocage partiel entraîné par les analogues de la LHRH ?

    Pendant une quinzaine d’années, plusieurs publications contradictoires ont alimenté le débat. Celui-ci a trouvé sa conclusion dans une méta-analyse9 publiée en 2000, ayant porté sur 27 études randomisées ayant inclus 8 275 patients. Les anti-androgènes utilisés étaient l’acétate de cyprotérone, anti-androgène stéroïdien (études ayant inclus 1 784 patients), le flutamide (4803 patients inclus) et le nilutamide (1 688 patients inclus), qui sont non stéroïdiens.
    Pour l’ensemble des anti-androgènes, le gain de survie globale à 5 ans était significatif, mais faiblement : 25,4 % contre 23,6 % avec les analogues seuls (p = 0,11). Il était un peu meilleur avec les non-stéroïdiens : 27, 6 % contre 24,7 % avec les analogues seuls (p = 0,005). Mais ce gain était inférieur à celui qui est considéré comme consistant (5 %), aussi bien dans les résultats globaux de la méta-analyse que dans les résultats de chaque étude prise séparément.
    Les résultats de cette méta-analyse permettent de conclure que l’adjonction d’anti-androgènes ne modifie pas sensiblement les courbes de survie. Elle n’augmente pas le bénéfice attendu des analogues de la LHRH.


    Cancer localement avancé : hormonothérapie adjuvante à la radiothérapie


    Le cancer de la prostate de stade T3 (ou localement avancé) désigne un cancer qui a dépassé la capsule prostatique. Il justifie une radiothérapie externe. Mais ensuite ? Faut-il se contenter d’une surveillance du patient (clinique et biologique) ou prescrire un traitement hormonal adjuvant ? Plusieurs études ont comparé les deux attitudes.

     

    Hormonothérapie adjuvante : bénéfique

    L’étude européenne EORTC10, dont les derniers résultats ont été publiés en 2002, a permis d’établir un consensus définitif en faveur de l’hormonothérapie.
    Elle a inclus 415 patients, dont le cancer était aux stades T1, T2, T3 ou T4 mais sans atteinte ganglionnaire (N0) ou avec atteinte ganglionnaire incertaine (Nx). Après une radiothérapie initiale, ils ont été répartis en deux groupes, l’un sous surveillance simple, avec hormonothérapie en cas de rechute (hormonothérapie de rattrapage), l’autre avec un traitement adjuvant dès le début de la radiothérapie, par anti-androgènes pendant un mois et analogues pendant 3 ans. Au moment de l’étude, la surveillance était uniquement clinique, alors qu’aujourd’hui, elle est également biologique. Le suivi médian des patients a été de 66 mois.
    Pour l’ensemble des patients traités par hormonothérapie, il y a eu augmentation du contrôle local, diminution du taux de métastases, augmentation de la survie sans progression du cancer et augmentation des survies spécifique et globale. La survie globale à 5 ans est de 79 % contre 62 % chez les patients simplement suivis. La survie sans récidive à 5 ans est de 74 % contre 40 %.
    Depuis cette étude, l’hormonothérapie adjuvante est toujours associée à la radiothérapie dans le traitement des cancers localement avancés de la prostate.

     

    D’autant plus si le score de Gleason ≥ 8

    Les résultats de l’étude européenne ont été confirmés par une étude américaine11 du groupe RTOG, ayant inclus 977 patients, atteints de cancers aux stades T1-T2 avec atteinte ganglionnaire (N1) ou T3 avec ou sans atteinte ganglionnaire (groupe le plus nombreux). Ils ont été répartis en deux groupes, l’un sous surveillance seule et avec hormonothérapie en cas de rechute, l’autre recevant un traitement hormonal adjuvant par analogues de la LHRH pour une durée indéfinie (et débutant la dernière semaine de la radiothérapie).
    Après un suivi médian de 6 ans, l’ensemble des patients ayant bénéficié de l’hormonothérapie a une augmentation du contrôle local, une diminution du taux de métastases et une augmentation de la survie sans progression. Il n’y a pas d’amélioration de la survie spécifique ni de la survie globale. Cependant, les résultats de l’étude montrent que le sous-groupe de patients dont le score de Gleason est supérieur ou égal à 8 bénéficie particulièrement de l’hormonothérapie, puisque chez eux, survie spécifique et survie globale progressent.

     

    Hormonothérapie courte : surtout bénéfique si le score de Gleason ≤ 6

    Les effets secondaires de l’hormonothérapie longue ont motivé une seconde étude du RTOG12, où la simple surveillance a été comparée à l’hormonothérapie brève. Elle a inclus 456 patients atteints de cancers de la prostate de stade T2 à T4, de volume supérieur à 25 ml au TR, sans tenir compte de l’atteinte ganglionnaire. L’hormonothérapie était composée d’une association d’analogues de la GnRH et de flutamide, administrés deux mois avant la radiothérapie et durant deux mois pendant celle-ci. Le suivi médian a été de 8,6 ans.
    Pour l’ensemble des patients, cette hormonothérapie apporte une augmentation du contrôle local, une diminution du taux de métastases, une augmentation de la survie sans progression et une augmentation de la survie spécifique, sans augmentation de la survie globale. Elle a un bénéfice particulier pour le sous-groupe des patients ayant un score de Gleason inférieur ou égal à 6, puisqu’ils bénéficient d’une augmentation de la survie globale.

     

    Hormonothérapie longue : mieux si le score de Gleason ≥ 7

    Les deux types d’hormonothérapie ont été comparés entre elles dans un travail portant sur les résultats des deux études précédentes13, qui ont inclus au total 993 patients. Leur suivi médian a été de 71 mois. Pour l’ensemble des patients traités par une hormonothérapie longue en comparaison de ceux traités par une hormonothérapie courte, il y a une diminution du taux de métastases, une augmentation de la survie sans progression et une augmentation de la survie spécifique, mais pas d’augmentation de la survie globale.
    Il existe deux sous-groupes pour lesquels l’hormonothérapie longue est particulièrement bénéfique : ceux dont le score de Gleason est égal à 7 et ceux pour lesquels il est supérieur ou égal à 8 (chez ces derniers, il y a amélioration de la survie sans progression et diminution du taux de métastases).

     

    Longue ou courte : une étude comparative

    Une autre étude du RTOG14 a permis de préciser ces résultats. Elle a inclus 520 patients atteints de cancers de la prostate de stade T2c à T4, quelle que soit leur atteinte ganglionnaire. Ils ont tous été traités par radiothérapie et hormonothérapie, composée d’une association d’analogues de la GnRH et de flutamide, administrée deux mois avant la radiothérapie et deux mois pendant celle-ci. Puis ils ont été séparés en deux groupes, l’un sous surveillance seule, avec hormonothérapie en cas de rechute, l’autre traité par analogues pendant deux ans. Le suivi médian a été de 4,8 ans.

     

    Résultats : en faveur de l’hormonothérapie longue.

    Elle permet de diminuer les doses de radiothérapie. Pour l’ensemble des patients, il y a augmentation du contrôle local, diminution du taux de métastases, augmentation de la survie sans progression, une tendance à l’augmentation de la survie spécifique (p = 0,07), mais pas de bénéfice sur la survie globale. En revanche, le sous-groupe des patients traités dont le score de Gleason est supérieur ou égal à 8 a une augmentation de la survie spécifique et de la survie globale.

     

    Le score de Gleason guide le choix

    L’ensemble de ces études a permis de parvenir à une attitude consensuelle à propos de l’hormonothérapie adjuvante de la radiothérapie dans les cancers de la prostate localement avancés (T3 M0). La démarche thérapeutique se fait en fonction du score de Gleason :
    - score ≤ 6 : hormonothérapie courte de 4 mois (deux mois avant la radiothérapie et deux mois pendant celle-ci), avec blocage androgénique complet.
    - score ≥ 8 : hormonothérapie longue (deux ans ou plus) avec les analogues de la GnRH.
    - score = 7 : bénéfice probable d’une hormonothérapie longue (deux ans ou plus) avec les analogues de la LHRH.
    L’hormonothérapie courte augmente le contrôle local du cancer, alors que l’hormonothérapie longue diminue le nombre des micrométastases à l’origine des métastases ultérieures.

     

    Hormonothérapie après prostatectomie radicale : bénéfique chez les patients à haut risque

    Depuis environ 5 ans, les cancers localisés sont divisés en plusieurs groupes de pronostic15.
    - Bon pronostic : T1a-c, T2, PSA < 10 ng/ml et score de Gleason ≤ 6, faible nombre de biopsies positives, peu d’envahissement dans les biopsies positives.
    - Pronostic intermédiaire : T1a-c, T2, PSA < 15 ng/ml ou score de Gleason ≤ 7 ou nombre de biopsies positives < 6.
    - Pronostic défavorable (patients « à haut risque ») : T3a ou plus, ou PSA > 15 ng/ml ou score de Gleason > 7.
    Chez les patients de ce dernier groupe traités par prostatectomie radicale, l’hormonothérapie adjuvante immédiate apporte une amélioration de la survie sans récidive de 25,4 % à 5 ans (p < 0,05) par rapport aux patients seulement surveillés16.
    En revanche, l’hormonothérapie néo-adjuvante (deux à trois mois avant la prostatectomie radicale) s’est révélée décevante17 : après 20 mois de suivi, il y a autant de récidives biologiques (taux de PSA) avec elle que sans elle. Le nombre de marges positives diminue, mais les anatomopathologistes ont plus de mal à lire les biopsies, les complications chirurgicales augmentent (à cause d’un tissu rendu plus fibreux par le traitement néo-adjuvant), ainsi que le coût du traitement.

     

    L’hormonothérapie intermittente retarde l’évolution vers l’androgéno-indépendance

    La privation androgénique a des effets secondaires marqués et majorés avec le temps :
    - psychologiques : anxiété, dépression, altération de l’image de soi, instabilité affective, perte de mémoire ;
    - somatiques : fonte musculaire, anorexie, insomnie, ostéoporose (avec une diminution de la densité osseuse18 et un risque élevé de fractures, qui s’aggravent très rapidement avec le temps19,20), rétention sodée et prise de poids ;
    - vasomoteurs : bouffées de chaleur, sueurs, palpitations ;
    - sexuels : perte de la libido, impuissance, gynécomastie, effets sur la pilosité et la voix.
    La castration médicale ou chirurgicale entraîne d’abord une diminution de la synthèse d’ADN et de la prolifération cellulaire, une inhibition de la croissance cellulaire et une augmentation de l’apoptose cellulaire. Cependant, pour conserver leur capacité d’apoptose, les cellules ont besoin d’androgènes21. Au bout d’un certain temps de castration, des cellules-souches deviennent androgéno-indépendantes, perdent leur capacité de différenciation et prolifèrent. Pour expliquer ce phénomène, le fonctionnement de certains gènes (clustérine,bcl2) est invoqué : dans un environnement avec androgènes, ils sont inhibés. En revanche, la privation en androgènes les stimule. Les cellules évoluent alors vers l’androgéno-indépendance afin de survivre 22.
    Le traitement intermittent par hormonothérapie maintient la présence de petites quantités d’androgènes, suffisantes pour que les cellules-souches n’évoluent pas vers l’absence de différenciation et pour que les cellules cancéreuses conservent une capacité d’apoptose. Il retarde l’évolution vers l’androgéno-indépendance.
    De nombreuses études de phase II ont montré que, dans le cancer de la prostate métastatique, le traitement intermittent est aussi efficace que le traitement continu chez les patients dont le taux de PSA à 6 mois de traitement est inférieur à 0,5 ng/ml. Il améliore la qualité de vie, diminue les coûts et réduit les risques d’ostéoporose.


    Des questions en suspens


    Il persiste un certain nombre de questions sur l’intérêt de la castration dans le cancer de la prostate. Elles concernent deux types de patients :
    - ceux âgés de plus de 78 ans (c’est-à-dire ayant dépassé l’espérance de vie actuelle) ayant un cancer biologiquement actif (avec un taux de PSA augmenté) : comment conjuguer préservation de la qualité de vie et ralentissement de la progression du cancer ?
    - ceux dont le taux de PSA augmente après un traitement local (prostatectomie radicale ou radiothérapie), qui est donc un échec.
    Elles portent sur deux points :
    - faut-il un traitement immédiat ou un traitement différé ?
    - quel type de castration médicale préconiser : complète, par analogues seuls ou par anti-androgéniques seuls ?
    Elles ne pourront être résolues qu’en menant certaines études :
    - chez les patients âgés, pour évaluer la place des hormonothérapies continue et intermittente ;
    - chez les patients en échec du traitement local, afin de comparer hormonothérapie immédiate continue et intermittente chez ceux qui sont à risque intermédiaire (progression du taux de PSA).

     

    Conclusion

     

    L’apport des analogues de la GnRH est immense dans le traitement du cancer de la prostate (le premier cancer chez l’homme de plus de 50 ans), à presque chacun de ses stades. L’hormonothérapie est fiable, peu morbide, réversible. Elle peut être immédiate ou différée, continue ou intermittente, associée ou non à un anti-androgène. Depuis peu, elle est également associée à la chimiothérapie pour les patients en échappement hormonal.


    Références :


    1. Matsuo H, Baba Y, Nair RMG, Arimura A & Schally AV. Structure of the porcine LH and FSH releasing hormon. I. The proposed amino acid sequence. Biochem Biophys Res Comm 43(6) 13349, 18 june 1971
    2. Proc Natl Acad Sci USA 1982
    3. N. Eng J Med 1984
    4. Seidenfeld J et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2000 Apr 4;132(7):566-77
    5. Cassileth BR et al. Patients' choice of treatment in stage D prostate cancer. Urology. 1989 May;33(5 Suppl):57-62.
    6. Helgason AR et al. Waning sexual function--the most important disease-specific distress for patients with prostate cancer. Br J Cancer. 1996 Jun;73(11):1417-21
    7. MRC, BJU 1997
    8. Messing EM et al. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med. 1999 Dec 9;341(24):1781-8. Prostate Cancer Trialist’ Collaborative Group, Lancet 2000 ; 355 : 1491-1498
    9. Bolla M et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet. 2002 Jul 13;360(9327):103-6.EORTC.
    10. essai 85-31 du ROTG
    11. essai 86-10 du ROTG
    12. étude combinée des essais 85-31 et 86-10 du ROTG
    13. essai 92-02 du ROTG
    14. d’Amico AV et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA. 1998 Sep 16;280(11):969-74.
    15. Prayer-Galetti T et al. Gion M et al (dont Prayer-Galetti) Clinical evaluation of percent free prostate-specific antigen using the AxSYM system in the best analytical scenario. Eur Urol. 2000 Apr;37(4):460-9
    16. Skinner EC, Glode LM. High-risk localized prostate cancer: primary surgery and adjuvant therapy. Urol Oncol. 2003 May-Jun;21(3):219-27.
    17. Smith MR et al. Pamidronate to prevent bone loss during androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med. 2001 Sep 27;345(13):948-55.
    18. Daniell HW. Osteoporosis after orchiectomy for prostate cancer. J Urol. 1997 Feb;157(2):439-44.
    19. Berruti A et al. Background to and management of treatment-related bone loss in prostate cancer. Drugs Aging. 2002;19(12):899-910.
    20. Bruchovsky N. Cancer Medicine 1996 ; 1133-1148
    21. July LV. The Prostate 2002, 179-188.
    22. Calais da Silva EAU 2004-10-14
    23. Zerbib. Prog Urol 1999
    24. Morote J et al. Osteoporosis during continuous androgen deprivation: influence of the modality and length of treatment. Eur Urol. 2003 Dec;44(6):661-5.




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