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TRAITEMENT MEDICAL DE L’INCONTINENCE URINAIRE D’EFFORT. MISE AU POINT.

Binous M Y, Kallel Y, Nouira Y, Ben Rhouma S, Hmidi M, Oueld Sidi Mokhtar CA*, Horchani A.
Service d’Urologie, Hôpital La Rabta.Tunis, Tunisie.
*Hôpital National Nouakchot. Mauritanie

Résumé

L’incontinence urinaire est une affection fréquente touchant environ une femme sur trois. La forme la plus fréquente des incontinences est l’incontinence à l’effort (IUE). Cette maladie est responsable d’un retentissement psychosocial et économique sévère non négligeable. Elle reste encore une affection mal connue aussi bien par le grand public que par les médecins.
La phase de remplissage vésicale et la phase mictionnelle sont sous le contrôle du système nerveux centrale et périphérique. Le nerf pelvien parasympathique contrôle la miction alors que la phase de remplissage est sous le contrôle des nerfs sympathique et somatique. Le glutamate est le médiateur chimique clé dans cette coordination par son action sur les nerfs sympathique et somatique. La sérotonine et la noradrénaline jouent le rôle de modulateurs de cette action.
Plusieurs molécules ont été utilisées dans le traitement de l’IUE. Leur action thérapeutique n’a pas été satisfaisante et leurs effets indésirables ne sont pas négligeables.
La Duloxétine est un inhibiteur de la re-captation de la sérotonine et de la noradrénaline, elle entraîne alors une amplification de leurs actions sur le système nerveux central permettant ainsi une augmentation du tonus du sphincter urétral.
Les essais thérapeutiques utilisant la Duloxétine rapportent des résultats encourageants dans le traitement de l’incontinence d’effort. La Duloxétine apparaît comme le traitement médical d’avenir de l’incontinence urinaire d’effort de la femme, il vient enrichir un arsenal thérapeutique qui est presque exclusivement chirurgical actuellement.
Mots clés : incontinence urinaire d’effort, urètre, Duloxétine,

Introduction

L’incontinence urinaire d’effort (IUE) est une affection fréquente chez la femme. Malgré sa fréquence elle reste une entité mal connue non seulement par les femmes mais par les médecins également.
Cette affection a connu ces dernières décades des progrès dans plusieurs domaines :
- épidémiologique grâce à la standardisation des termes et aux nouvelles études sur une large population
- neuro-physiologique avec une meilleur connaissance du contrôle de la miction
- pharmacologique avec de nouvelles molécules prometteuses dans le traitement de IUE.
A travers cet article de mise au point nous réalisons une revue de ces progrès en se focalisant sur le traitement médical de l’IUE de la femme.

Définition de l’incontinence urinaire d’effort

Plusieurs définitions de l’incontinence urinaire d’effort ont été proposées. La variation très importante entre les critères de définition d’une étude à une autre ont rendu difficile de comparer les résultats de ces séries (1).
En 2002 l’International Continence Society a procédé à une mise à jour des définitions des problèmes du bas appareil urinaire avec une standardisation des termes (2).
Ainsi la société internationale de continence définit l’IUE à 4 niveaux :
- IUE symptôme
- IUE signe
- IUE urodynamique
- Le diagnostic positif d’une IUE
Le symptôme de l’IUE est défini par une perte involontaire d’urine à l’effort ou à l’exercice, à la toux ou à l’éternuement.
Le signe de l’IUE est définie par l’observation d’une perte d’urine par le méat uréthral durant l’effort. Il s’agit d’un signe facile à mettre en évidence par le médecin. Il suffit de demander à la patiente installée sur une table gynécologique, à vessie pleine, de tousser.
La définition urodynamique est la survenue pendant une cystomanométrie d’une perte involontaire d’urine lors d’une hyperpression abdominale en l’absence de toute contraction du muscle vésicale.
Le diagnostic positif d’une IUE est établi donc devant l’association des données urodynamiques aux symptômes ou aux signes de l’IUE.

Prevalence de l’iue

Hunskarr a étudié la prévalence de l’incontinence urinaire dans 4 pays de l’Europe (France, Grande Bretagne, Allemagne et Espagne). Sur une population de 17080 femmes incluses dans l’étude, 35% d’entre elles souffrent d’une incontinence urinaire (3). La prévalence est similaire en France, Grande Bretagne et en Allemagne (41-44%) mais significativement plus basse en Espagne (23%). Pour Hunskarr, cette différence ne peut s’expliquer que par l’existence d’un facteur culturel.
Kinchen trouve une prévalence de 37% d’incontinence urinaire parmi 24581 femmes aux USA (4). Ceci est légèrement inférieur au taux noté en France, Grande Bretagne et Allemagne.
L’IUE est le type d’incontinence urinaire le plus fréquent dans les 2 études avec 37-42% d’IUE pure et de 33-46% d’incontinence urinaire mixte (3,4). L’étude EPINCONT qui inclut 27936 femmes en Norvège trouve aussi une prédominance des IUE (50%) suivie par les IU mixtes (36%).
Les études urodynamiques ont démontrées que l’ IUE est sous-estimée par rapport à l’incontinence urinaire par impériosité qui est sur-estimée. En effet Sandvik trouve qu’avec une étude urodynamique de femmes souffrantes d’une IU cliniquement étiquetées, l’IUE passe de 55% à 77% alors que l’IU mixte chute de 39% à 11% (6).
L’IUE se voit à tout âge mais surtout chez les femmes jeunes. Le pic de fréquence se situe à la 4ème décade (3,4). Elle devient moins fréquente chez les femmes âgées. La raison de cette incidence est encore mal connue.

Impacts psycho-sociaux

L’impact psycho-social de l’incontinence urinaire sur le bien être des patientes est évident. Cette incontinence urinaire constitue un handicap pour la femme incontinente au cours de sa vie sociale et professionnelle qui est perturbée. (7). Ce trouble peut engendrer des troubles dépressifs qui sont liés à l’intensité de l’incontinence urinaire. D’après Nygaard le risque de dépression est de 80% en cas de trouble sévère contre 40% en cas de trouble minime ou modéré (8).
Fultz trouve que plus que les trois quarts des femmes souffrant d’une IU se sentent ennuyées et qu’une femme sur trois se sent extrêmement embarrassée (9). Beaucoup de femmes notent l’effet négatif de cette IU sur la perception du soi et sur leur personnalité.

Impact economique

A coté de l’impact négatif sur le bien être de la femme, l’IUE est associée à un coût économique non négligeable. Wall estime que le tiers des protections vendus sur le marché est utilisé pour un problème d’incontinence urinaire (in 18).
Le coût de l’IUE en dehors de toute intervention chirurgicale est estimé aux USA à 5642$ par femme pour l’année 1998 contre 9985$ par femme en cas d’intervention chirurgicale (10).

Demande de soins pour iue

Les études épidémiologiques anciennes et récentes s’accordent à dire que la femme consulte peu pour son IUE. Le taux de consultation en Europe et aux USA ne dépasse pas les 25%(3,4). Ce taux augmente avec la sévérité des troubles pour atteindre les 47% en cas d’IUE modérée ou sévère (9). En réalité les causes de ces sous consultations s’expliquent par plusieurs raisons :
l’IUE est vécu par la femme comme une conséquence normale du vieillissement et des accouchements. L’information sur l’existence de traitement de cette pathologie manque. Certaines femmes pensent paradoxalement que l’unique traitement de leur affection est chirurgical (10).
L’IUE n’est pas seulement peu déclarée mais est en plus insuffisamment traitée. Aux USA, parmi les femmes qui ont consulté pour IU, 24% ont reçu des recommandations pour ce faire traiter et 14% ont été adressée à un autre spécialiste. Plus préoccupant encore est le fait que 23% de ces femmes ont été rassurées que ces troubles sont normaux à leur âge (in 10). Il existe aussi une différence dans le choix de la modalité de traitement de l’IUE entre les pays. Le taux de traitement chirurgical d’une IUE est de 8% en GB contre 3% seulement en France et en Espagne. Le traitement médical est de 3% en GB contre 7% en France et 2% en Espagne (3).
Ces résultats imposent une meilleure connaissance de cette pathologie, non seulement par les patientes mais surtout par le cadre médical.

Physiologie de la miction

Mécanismes périphériques :
La miction nécessite une contraction du detrusor qui est provoquée par un mécanisme cholinergique parasympathique. L’acétylcholine libérée par le nerf pelvien active les récepteurs muscariniques post-jonctionnels. Ceci va entraîner la contraction du muscle lisse (11).
La phase de remplissage vésical implique une régulation nerveuse plus complexe. Elle nécessite une relaxation vésicale pour augmenter la compliance et un tonus sphinctérien capable d’empêcher toute fuite (12).
La compliance vésicale est due essentiellement à l’action d’un agent chimique : la noradrénaline qui est libérée par un nerfs sympathique : le nerf hypogastrique.
Au niveau de la vessie la noradrénaline stimule les récepteurs β, en particulier les β3 adrénalino-récepteurs. Ceci va provoquer une relaxation du muscle vésical (12).
La noradrénaline stimule aussi les récepteurs α1A au niveau du col vésical, du sphincter lisse de l’urètre et des muscles de l’étage pelvien provoquant ainsi leur contraction (12).
Le muscle strié de l’urètre est sous la commande des nerfs somatiques (pudendal et sacré). La stimulation de ces nerfs entraîne une contraction de ce muscle par le biais de l’acétylcholine. L’acétylcholine libéré par les nerfs somatiques a la caractéristique d’agir sur les récepteurs nicotiniques et non muscariniques comme pour les nerfs parasympathiques (11, 12,13).

Mécanismes centraux :
Tous les nerfs déjà cités sont sous le contrôle du système nerveux central.
Pendant la phase de stockage des urines, la distension vésicale entraîne une stimulation des nerfs afférents. Ce signal traverse la moelle épinière et arrive vers la protubérance où l’information sera étudiée. La réponse à se signal est une activation des nerfs sympathiques et somatiques afin de favoriser la relaxation vésicale et augmenter la contraction urétrale et des muscles pelviens.
Si la vessie se distend d’avantage, un premier désir de miction est senti. En fonction du lieu et du moment où ce signal arrive le système nerveux central va autoriser ou non la miction. Si le sujet se trouve par exemple dans un lieu public, loin d’une toilette, le système nerveux central va entraîner une augmentation du tonus somatique et sympathique et la miction sera retardée. En cas de condition favorable le système nerveux central ordonne une chute du potentiel sympathique et somatique avec une augmentation du potentiel parasympathique (12, 13,14).
La coordination centrale de la miction fait intervenir trois agents chimiques : le glutamate, la sérotonine et la noradrénaline. Parmi ces trois agents le glutamate semble jouer le rôle de commutateur principal de la phase de stockage, alors que les deux autres agents jouent un rôle de modulateurs.
La stimulation des récepteurs sérotoninergiques 5HT entraîne une suppression de l’activité parasympathique et une augmentation de l’activité somatique et sympathique.
Basé sur ses données le contrôle de la continence semble être le suivant : durant la phase de remplissage le glutamate est l’agent transmis à la moelle épinière. Il active les nerfs somatiques qui vont sécréter de l’acétylcholine afin d’augmenter le tonus du sphincter strié urethral. En présence de sérotonine et de noradrénaline le signal somatique est plus important. L’arrêt d’arrivée de glutamate à la moelle épinière entraîne une chute du tonus somatique et un effondrement de la pression urethral permettant ainsi la miction ( 13,14,15).

Physiopathologie de l’iue

Il existe deux facteurs majeurs de l’incontinence urinaire durant l’exercice physique : l’hypermobilité urethrale et l’insuffisance sphinctérienne.
La faiblesse du support pelvien entraîne une hypermobilité urethrale avec descente durant l’effort de celui-ci sous l’enceinte abdominale. La pression abdominale n’est plus transmise à la vessie et à l’urethre simultanément, mais uniquement à la vessie. En cas d’effort le pic de pression au niveau de la vessie n’est plus compensé par un pic de pression urethral et la fuite peut alors se produire.
En cas d’insuffisance sphinctérienne l’urethre est incapable de maintenir un tonus adéquat capable de s’opposer à une élévation brutale et importante de la pression vésicale.

Facteurs de risque de l’iue

L’étiologie de IUE reste encore mal élucidée. Les facteurs connus de l’IUE sont l’âge, les grossesses, la parité, l’obésité, la constipation, le tabac, les bronchites chroniques, l’hystérectomie et le prolapsus génital (16).
Dans une analyse des facteurs de risque de l’IUE, Contreras Ortiz retient uniquement comme facteurs de risques : l’âge, les grossesses, la parité et l’obésité (17).

Traitement medicamenteux de l’iue

Les femmes souffrantes d’une IUE ont à choisir comme traitement entre une rééducation périnéo-sphinctérienne qui nécessite du temps et de l’apprentissage et entre un traitement chirurgical qui est indiqué surtout en cas de troubles sévères. Avec une meilleure connaissance de la neuro-physiologie vésicale et avec le développement de nouvelles molécules, on dispose actuellement de plusieurs traitements (dont certains sont encore en phase expérimentale) avec une efficacité et des effets indésirables très différents d’un produit à un autre.

La suppléance hormonale :
Les tractus génital et urinaire de la femme ont les mêmes origines embryologiques. Ils sont tous deux sensibles aux variations des taux de stéroïdes. Les récepteurs d’œstrogène et de progestérone se trouvent au niveau du vagin, de l’urethre, de la vessie et au niveau des muscles périnéaux à des degrés différents.
L’œstrogène administré durant la période post ménopausique favorise l’augmentation de la pression de clôture urethrale, augmente le nombre de cellules épithéliales recouvrant la muqueuse vésicale et uréthrale et augmente la réponse α adrénergique par augmentation des récepteurs α (18).
L’œstrogène a été le premier traitement de l’IUE. Ses résultats ont été controversés.
Sur une méta analyse de 23 articles Fantl note une amélioration subjective des symptômes d’IUE. L’évaluation objective de l’amélioration par la quantification des pertes urinaires ne retrouve aucun avantage (19). Les différentes études rapportent un taux d’amélioration de 21% à 50% (in18). En plus de ces limites, l’hormonothérapie de suppléance est actuellement remise en question devant le risque important de survenue de cancers du sein et de l’ovaire et de troubles thrombo-emboliques…(19,20)

Les agonistes des récepteurs α :
Seulement deux agents α agonistes ont une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement de l’IUE de la femme : le midodrine au Portugal et la phenylpropanolamine en Finlande.
Sur des études randomisées en double aveugle la midodrine n’a pas objectivé sur les examens urodynamiques une élévation considérable de la pression urethrale(18). Les effets indésirables avec les α agonistes sont très fréquents ; il peut s’agir d’épisodes d’hypertension, de maux de tête, de nausées, mais aussi de complications plus graves cardio-vasculaires et nerveuses (21). Ces effets indésirables sont dus à l’absence de spécificité de ces agents pour les récepteurs α de l’urethre. Les études ont permis d’identifier trois sous types de récepteurs
α: 1A, 1B et 1D. Le sous-type α1A présente la meilleure affinité pour le tractus urinaire, malheureusement aucun produit ayant cette affinité n’existe actuellement sur le marché (22).

Les agonistes des récepteurs β :
Les agonistes des récepteurs β sont des molécules utilisées comme broncho-dilatateurs dans le traitement de l’asthme. Le Clenbuterol est la seule molécule de cette famille qui a l’AMM pour le traitement de l’IUE au Japon (18). Leur mécanisme d’action dans le traitement de l’IUE semble être une augmentation de la contractilité du muscle strié urethral en plus de la relaxation du muscle vésical. Le taux d’amélioration des symptômes de l’IUE est de 73% à 77% et monte à 89.5% en cas d’association à une rééducation périnéo-sphinctérienne(23). A part une seule étude publiée sous forme de résumé, aucune étude randomisée en double aveugle n’a été réalisée pour étudier l’efficacité du Clenbuterol(24). Les effets indésirables de ce produit sont essentiellement la tachycardie, les maux de tête et les tremblements.

Les antagonistes des récepteurs β :
L’utilisation des antagonistes des récepteurs β dans le traitement de l’IUE est basé sur l’hypothèse que le blocage des récepteurs β urethraux peut augmenter l’action de la norepinephrine sur les récepteurs α.
Bien que le Propanolol a donné de bons résultats dans deux études ouvertes, aucune étude randomisée n’a été conduite (25).
Les effets indésirables de ce produit sont l’hypotension orthostatique et la décompensation cardiaque.

Les antidépresseurs tricycliques :
Dans cette famille de médicament seul l’Imipramine est indiquée dans le traitement de l’énurésie de l’enfant de plus de 5 ans. Parmi ses effets l’Imipramine inhibe la recaptation de la sérotonine et de la Norepinephrine au niveau de la terminaison des nerfs adrénergiques. Au niveau de l’urethre cet effet est responsable d’une augmentation du tonus. Il est connu aussi que les antidépresseurs tricycliques ont des effets anti-cholinergiques systémiques. Ils peuvent donc agir sur le muscle vésical.
L’Imipramine entraîne une amélioration des symptômes de l’ IUE de 60% à 72% (26,18).
Les antidépresseurs tricycliques sont associées à plusieurs effets indésirables comme la sécheresse de la bouche, la constipation, la rétention urinaire due au blocage non sélectif des récepteurs cholinergiques et muscariniques, la sédation et la désorientation par blocage des récepteurs H1 histaminiques. Chez les sujets âgés les antidépresseurs tricycliques peuvent entraîner des troubles cardiaques. Le surdosage en antidépresseurs tricycliques est mortel.

Nouvelle molécule à l’essai : la Duloxétine
La Duloxétine, un inhibiteur de la recaptation de la sérotonine et de la norepinephrine, a été récemment testée chez la femme souffrante d’une IUE. Cette molécule agit au niveau d’une région de la moelle sacrée appelée noyau d’Onuf. Cette région est unique par sa richesse en récepteurs de sérotonine et de norepinephrine et dont la stimulation entraîne une augmentation du tonus du sphincter urethral. Chez le rat il a été démontré que la Duloxétine bloque la recaptation de la sérotonine et de la norepinephrine, mais elle ne bloque pas la recaptation de la dopamine. Elle n’a pas d’affinité pour les récepteurs histaminiques, adrénergiques ou cholinergiques (15,18).
Un essai thérapeutique en phase I a démontré que la Duloxétine est très bien toléré chez les volontaires sains (in 27).
Une étude en phase II est conduite aux USA et incluant 553 femmes d’âge compris entre 18 et 65 ans (27). L’effet de la Duloxétine à trois dosages différents (20mg/j, 40mg/j, 80mg/j) a été comparé dans cette étude à celui d’un placebo. La diminution des épisodes d’incontinence a été de 41% dans le groupe de placebo contre 54% avec la Duloxétine à 20mg/j (p=0.006), 59% pour la Duloxétine à 40mg/j(p=0.002) et 64% pour la Duloxétine à 80mg/j (p<0.001). La disparition totale de l’IUE a été de 16.4% pour la Duloxétine à 20mg/j , 24.4% pour la Duloxétine à 40mg/j et 18.7 pour la Duloxétine à 80mg/j contre seulement 15.2% pour le placebo. Dans le sous groupe de 163 patientes souffrantes d’une IUE plus sévère la Duloxétine a entraîné une réduction de 49% à 64% des épisodes d’IUE contre 30% seulement dans le groupe placebo. Des effets indésirables amenant à l’arrêt du traitement ont été notés dans 5% des cas dans le groupe placebo contre 9%, 12% et 15% pour la Duloxétine à la dose respectivement de 20mg/j, 40mg/j et 80mg/j. Les nausées sont l’effet indésirable majeur. Aucun effet indésirable sévère n’a été noté. Dans cette étude la dose de 80mg/j de Duloxétine a été déterminée comme étant la dose optimale pour le traitement de l’IUE (27).
Dans un essai en phase III nord américain, 683 femmes âgées de 22 à 84 ans randomisées en un groupe placebo et un groupe Duloxétine à 80mg/j ont été incluses. Après 3 mois de traitement le groupe de Duloxètine a été associé à une diminution de la fréquence des épisodes d’incontinence de 50% contre 27% seulement pour le placebo (p<0.001). la disparition totale des épisodes d’IUE a été noté chez 10.5% des femmes dans le groupe Duloxètine contre 5.9% dans le groupe palcebo(28).
Dans l’étude phase III canado-europénne conduite chez 494 femmes, la diminution de la fréquence des épisodes d’incontinence a été de 50% dans le groupe de Duloxètine contre 29% pour le placebo (29).
Une méta-analyse de quatre études conduites chez 1913 femmes en Afrique, Europe, Australie, Amérique du nord et du sud, a été faite par Bump. Elle démontre aussi l’efficacité de la Duloxètine. La diminution des épisodes de fuite a été de 52% contre 33% pour le groupe placebo (30).
L’effet indésirable le plus noté dans toutes ces études est la nausée.
Aucun effet indésirable cardio-vasculaire ou hépatique n’a été noté dans ces études ni dans celles randomisées réalisées chez des femmes traitées par la Duloxètine pour problèmes de dépression, première indication de ce traitement.
D’autres études récentes sont actuellement conduites pour approfondir les connaissances sur l’efficacité et la tolérance de la Duloxètione sur une population plus nombreuse et à plus long terme.

Conclusion

L’incontinence urinaire d’effort de la femme reste une affection très fréquente mais peu connue malgré ses impacts économiques et sociaux néfastes. Le manque de consultation de la part les femmes et l’absence de traitement efficace en dehors de la chirurgie explique le sous traitement de cette maladie.
La Duloxétine par son action centrale sur le contrôle de la miction, son efficacité dans le traitement de l’IUE et l’absence d’effets secondaires majeurs, est en train d’ouvrir les voies vers une nouvelle approche dans le traitement de cette maladie.

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